Иконография полотна выдержана в традициях того времени, но с ощутимым дыханием новизны. Младенец Иисус восседает на коленях Богоматери. Справа, опираясь на посох, застыл в созерцании седовласый старец, устремивший взгляд на Божественного Младенца. Традиционно в этом старце видят Иосифа Обручника, погруженного в глубокую задумчивость, размышляющего о судьбе, уготованной его приемному сыну. Уникальность произведения подчеркивает редкое изображение Иосифа без бороды, что и дало картине второе название — «Мадонна с безбородым Иосифом». Прическа Богоматери и прием изображения светлого проема в качестве фона – несомненные отголоски влияния Леонардо да Винчи.
Рафаэль, верный традициям, отдавал предпочтение темпере, завершая работу маслом по дереву, нежели на холсте. «Святое семейство» не стало исключением, однако время и обстоятельства не пощадили ни деревянную основу, ни красочный слой картины. В ту эпоху, когда перенос изображения с дерева на холст был обычной практикой, было принято решение о переводе. К сожалению, последующие реставрационные вмешательства, скорее навредили, чем помогли, усугубив состояние произведения.
Сомнения в подлинности, возникшие у знатоков в 19 и начале 20 веков, стали препятствием советскому правительству, когда в годы распродаж сокровищ Эрмитажа в 1930-х, так и не удалось найти покупателя на данное полотно Рафаэля.
